女同 telegram 纳米药物“三重”放大STING通路增强肿瘤免疫疗法的新政策

女同 telegram

2024年10月23日，我院自然药物及仿生药物寰球要点现实室王坚成团队在海外知名期刊Advanced Healthcare Materials在线刊登了基于调控STING通路改善肿瘤免疫调治的最新筹议效果“Enhanced Tumor Immunotherapy by Triple Amplification Effects of Nanomedicine on the STING Signaling Pathway in Dendritic Cells”（纳米药物通过“三重”放大树突状细胞内STING信号通路增强肿瘤免疫调治）。

活化的树突状细胞（DC）不错识别、惩处肿瘤抗原并将其呈递给T细胞，从而产生雄伟的相宜性免疫反应。关联词，大大皆实体瘤过头免疫阻挡肿瘤微环境（TME）不错阻挡肿瘤联系DC（TADCs）的锻真金不怕火和激活，导致免疫系统激活智商不及。据报谈，机体固有的cGAS-STING先天免疫信号通路在DC激活、促进抗原呈递和T细胞介导的免疫反应激活中起着至关迫切的作用。第二信使2′，3′-环鸟苷一磷酸腺苷一磷酸（cGAMP）可激活STING并带领产生I型干与素，促进DC锻真金不怕火并介导T细胞交叉运行以完了抗肿瘤免疫的显贵激活。关联词，cGAMP在临床覆按中的实质疗效受到其不踏实性、细胞渗入性差、撤消速率快等身分的适度。此外，细胞内cGAMP联接的STING会从内质网（ER）漂泊到高尔基体，然后漂泊到溶酶体进行降解，缓慢了STING通路的激活效应。因此，探索一种可灵验同期促进STING活化和阻挡STING降解的双重功能纳米药物寄递政策关于增强抗肿瘤免疫反应疗效具有迫切后劲。

为了协同增强STING通路的激活并防备STING降解，本筹议建议了一种cGAMP、镧离子（La3+）和PTPN6 siRNA的“三合一”纳米药物（IAHA-LaP/siPTPN6 NPs），以完了强有劲的抗肿瘤免疫调治。如流露图所示，siPTPN6和cGAMP被磷酸镧（LaP）-siRNA/cGAMP共千里淀四肢中枢包裹，接枝阿仑膦酸和N-（3-氨基丙基）咪唑（API）的透明质酸团聚物（IAHA）四肢外壳，共同拼装造成一体化的纳米药物。疏水性API（pKa≈6.5）在生理环境（pH 7.4）中提供疏水力增强了核壳互相作用。在细胞内，酸性微环境反映的LaP纳米颗粒赶走和API质子化，成心于共同促进纳米颗粒赶走、内体逃跑和药物开释，从而发达 “三重”STING通路激活。本筹议末端证据了（1）开释的La3+通过促进STING、TBK1、IRF3和NF-κB p65的磷酸化，显贵增强了cGAMP介导的STING激活效应；（2）纳米药物寄递的siPTPN6完了了DCs内SHP-1卵白的灵验下调（~70%），同期进一步上调了STING和NF-κB p65的磷酸化卵白，并显贵增多了STING卵白的K63结合的泛素化，带领了STING通路的级联放大；（3）纳米药物激活的NF-κB通路，反过来破裂了细胞内cGAMP联接的STING从ER到高尔基体再到溶酶体中的降解作用。基于此，该纳米药物显贵增强DC锻真金不怕火和促炎因子的分泌，灵验阻挡小鼠体内原发性肿瘤滋长，增多肿瘤引流淋攀附中锻真金不怕火DC的百分比，促进TME中的M2/M1表型重极化，并显贵促进了CD8+T细胞在肿瘤的浸润，同期带领了全身抗肿瘤免疫，并产滋始终抗肿瘤操心，可灵验退避远端肿瘤的滋长。该纳米药物为完了强有劲的抗肿瘤免疫调治效应提供一个有出路的载药平台新政策。

纳米载药体系构建过头“三重”放大DCs中STING信号效应机制流露图

北京大学药学院王坚成教师为本文的通信作家，北京大学博士筹议生王向宇、博士后闫仪为本文的共同第一作家。团队成员郭晓茹、卢安、姜临霞、朱元军安分、石玉杰安分和刘晓岩安分为该筹议作念出了迫切孝顺。自然药物及仿生药物寰球要点现实室仪器平台和北京大学医学部医药卫陌生析中心的诸君安分为该筹议提供了迫切匡助。

王向宇博士、闫仪博士

北京大学药学院自然药物及仿生药物寰球要点现实室为第一单元。该项筹议赢得国度要点研发筹谋表情、国度当然科学基金、宁波市科技筹谋表情及北京大学优秀东谈主才等表情标搭救。

论文流通：https://doi.org/10.1002/adhm.202403143

通信作家简介

王坚成，北京大学博雅特聘教师，药学院药剂学系博士生导师，自然药物及仿生药物寰球要点现实室PI，援助部长江学者特聘教师，科技部中后生科技改进领军东谈主才、援助部新世纪优秀东谈主才。现任北京大学科研部副部长兼医学部科研处处长，北京大学宁波海洋药物筹议院副院长，中国药学会核酸药物专科委员会副主任委员，中国药学会药剂专科委员会委员，北京药学会药剂专科委员会主任委员。始终护理生物大分子给药系统筹议，尤其是核酸药物寄递系统的改进筹议。已在Nat Communication、ACS Nano、Adv Science、Biomaterials、J Control Release等海外泰斗学术杂志发表高水平论文100余篇，获新药文凭1项，临床批件2件，主编课本《当代药剂学》、主译册本《纳米粒药物运输系统》。主捏承担siRNA寄递联系筹议的国度当然科学基金5项，主捏国度要点研发筹谋表情、国度要紧新药创制研发时刻平台等国度级和省部级表情5项。

自然药物及仿生药物寰球要点现实室